0532-80921197
0532-80921197
藥物名稱 PD-1，SHR-1210
研究所處階段 II
研究目的 第一階段主要研究目的: 評(píng)價(jià)PD-1抗體聯(lián)合阿帕替尼治療晚期 NSCLC 患者的耐受性和安全性 第一階段次要目的: 1.評(píng)價(jià)PD-1抗體聯(lián)合阿帕替尼在晚期 NSCLC患者中藥代動(dòng)力學(xué)特性 2.初步評(píng)價(jià)PD-1抗體聯(lián)合阿帕替尼治療晚期NSCLC患者的有效性 第二階段研究目的: 觀察和評(píng)價(jià)PD-1 抗體聯(lián)合阿帕替尼對(duì)一線化療失敗的 晚期非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性
1 年齡 18-70 歲，男女均可;
2 經(jīng)病理學(xué)確診的晚期（ⅢB, Ⅳ期）非小細(xì)胞肺癌，至少具有1個(gè)未經(jīng)局部治療的符合RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)的可測(cè)量病灶
3 能夠配合提供前期腫瘤樣本或同意配合活檢(第二階段);
4 第一階段:既往經(jīng)過(guò)二線及以上化療(既往化療方案中至少有一個(gè)為含鉑類雙藥化療方案)，治療失敗或出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者。EGFR 突變及 ALK 基因異?；颊唔毥?jīng)過(guò) EGFR 抑制劑及 ALK 抑制劑治療失敗。 第二階段：既往經(jīng)過(guò)含鉑類雙藥化療，既往化療方案數(shù)不超過(guò)1個(gè)，治療失敗或出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，或姑息治療階段未接受系統(tǒng)治療（僅針對(duì)治療組4）。 a.因藥物毒性原因替換鉑類藥物計(jì)為一個(gè)方案； b.術(shù)后輔助化療，自治療結(jié)束至復(fù)發(fā)>6個(gè)月不計(jì)入既往化療方案數(shù)。根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因突變類型及病理類型，分為以下4個(gè)治療組： 治療組1. 已經(jīng)證實(shí)的EGFR 18~21號(hào)外顯子突變陰性、ALK融合基因陰性（ALK D5F3抗體組化檢測(cè)陰性）； 治療組2. EGFR 18-21號(hào)外顯子突變陽(yáng)性或ALK融合基因陽(yáng)性（ALK D5F3抗體組化檢測(cè)陽(yáng)性）。EGFR敏感性突變者須接受過(guò)至少一種靶向EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療失??；ALK融合基因陽(yáng)性者須接受過(guò)至少一種靶向ALK酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKI）治療失敗，（治療失?。褐委熎陂g疾病進(jìn)展或毒性無(wú)法耐受）； 治療組3. 影像學(xué)證實(shí)為非中央型的肺鱗癌或鱗癌成分為主的腺鱗癌（病理證實(shí)的）； 治療組4. 經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室證實(shí)為bTMB≥1.54muts/Mb或tTMB>10muts/Mb的EGFR突變陰性、ALK融合基因陰性的非鱗、非小細(xì)胞肺癌，姑息治療階段未接受過(guò)系統(tǒng)治療。
5 ECOG 評(píng)分:0~1;
6 預(yù)期生存期≥12 周;
7 重要器官的功能符合下列要求(不包括在篩選期間使用任何血液成分及細(xì)胞生長(zhǎng)因子): 中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥1.5×109/L;血小板≥100×109/L;血紅蛋白≥9g/dL;血清白蛋白≥3g/dL;促甲狀腺激素(TSH) ≤ULN(如異常應(yīng)同時(shí)考察 T3、T4 水平，如 T3、T4 水平正常，可以入組);膽紅素≤ULN;ALT 和 AST ≤1.5倍 ULN;AKP ≤ 2.5倍ULN;血清肌酐≤1.5倍 ULN 或肌酐清除率≥60mL/min(應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的Cockcroft -Gault公式)
8 非手術(shù)絕育或育齡期女性患者，需要在研究治療期間和研究治療期結(jié)束后 3個(gè)月內(nèi)采用一種經(jīng)醫(yī)學(xué)認(rèn)可的避孕措施(如宮內(nèi)節(jié)育器，避孕 藥或避孕套);非手術(shù)絕育的育齡期女性患者在研究入組前的 72h 天 內(nèi)血清或尿 HCG 檢查必須為陰性;而且必須為非哺乳期;對(duì)于男性， 應(yīng)為手術(shù)絕育，或同意在試驗(yàn)期間和末次給予試驗(yàn)藥物后 3個(gè)月內(nèi)采 用適當(dāng)?shù)姆椒ū茉?
9 受試者自愿加入本研究，簽署知情同意書，依從性好，配合隨訪。
1 受試者存在任何活動(dòng)性自身免疫病或有自身免疫病病史(如以下，但 不局限于:自身免疫性肝炎、間質(zhì)性肺炎，葡萄膜炎，腸炎，肝炎， 垂體炎，血管炎，腎炎，甲狀腺功能亢進(jìn)，甲狀腺功能降低;受試者 患有白癜風(fēng)或在童年期哮喘已完全緩解，成人后無(wú)需任何干預(yù)的可納 入;受試者需要支氣管擴(kuò)張劑進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)的哮喘則不能納入);
2 受試者正在使用免疫抑制劑、或全身、或可吸收的局部激素治療以達(dá) 到免疫抑制目的(劑量>10mg/天 潑尼松或其他等療效激素)，并在入 組前 2 周內(nèi)仍在繼續(xù)使用的;
3 對(duì)其他單克隆抗體發(fā)生過(guò)重度過(guò)敏反應(yīng);
4 受試者有未經(jīng)治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。既往接受過(guò)腦或腦膜轉(zhuǎn)移治療，如臨床穩(wěn)定（MRI）已維持至少1個(gè)月，并且已經(jīng)停止全身性激素治療（劑量>10mg/天潑尼松或其他等療效激素）大于2周的患者可以納入
5 影像學(xué)(CT 或 MRI)顯示腫瘤侵犯大血管或與血管分界不清;
6 影像學(xué)(CT 或 MRI)顯示存在明顯肺部空洞性或壞死性腫瘤; 邊緣型腺癌伴有空洞者與主要研究者討論后可以考慮入組。
7 患有高血壓，且經(jīng)降壓藥物治療無(wú)法獲得良好控制(收縮壓≥140 mmHg 或者舒張壓≥90 mmHg);
8 有未能良好控制的心臟臨床癥狀或疾病，如:(1)NYHA2 級(jí)以上心力衰竭(2)不穩(wěn)定型心絞痛(3)1 年內(nèi)發(fā)生過(guò)心肌梗死(4)有臨床意義的室上性或室性心律失常需要治療或干預(yù);
9 凝血功能異常(PT>16s、APTT>43s、TT>21s、Fbg<2g/L)，具有出血傾向或正在接受溶栓或抗凝治療;
10 尿常規(guī)提示尿蛋白≥ ++，或證實(shí) 24 小時(shí)尿蛋白量≥1.0 g ;
11 先前接受放療、化療、手術(shù)，在治療完成后(末次用藥)，研究用藥前不足4周、口服靶向藥不足5個(gè)藥物半衰期者；先前治療引起的不良事件（脫發(fā)除外）未恢復(fù)至≤CTCAE 1度的患者；
12 有臨床癥狀的腹水或胸腔積液，需要治療性的穿刺或引流;
13 隨機(jī)前 2個(gè)月內(nèi)存在明顯的咳鮮血、或日咯血量達(dá)半茶勺(2.5ml)或 以上者;
14 隨機(jī)前3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過(guò)顯著臨床意義的出血癥狀或具有明確的出血傾向，如消化道出血、出血性胃潰瘍、基線期大便潛血++及以上，或患有脈管炎等;
15 隨機(jī)前 6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的動(dòng)/靜脈血栓事件，如腦血管意外(包括暫時(shí) 性缺血性發(fā)作、腦出血、腦梗塞)、深靜脈血栓及肺栓塞等;
16 已知存在的遺傳性或.獲得性出血及血栓傾向(如血友病人，凝血機(jī)能 障礙，血小板減少，脾功能亢進(jìn)等);
17 受試者有活動(dòng)性感染或在篩選期間、首次給藥前發(fā)生原因不明發(fā) 熱>38.5 度;
18 既往和目前有肺纖維化史、間質(zhì)性肺炎、塵肺、放射性肺炎、藥物相關(guān)肺炎、肺功能嚴(yán)重受損等的客觀證據(jù)的患者;
19 受試者先天或后天免疫功能缺陷（如HIV感染者），或活動(dòng)性肝炎（乙肝參考：HBsAg陽(yáng)性，且HBV DNA檢測(cè)值超過(guò)正常值上限；丙肝參考：HCV抗體陽(yáng)性，且HCV病毒滴度檢測(cè)值超過(guò)正常值上限）；？
20 首次用藥前 4 周內(nèi)使用過(guò)其它藥物臨床試驗(yàn)研究藥物者
21 受試者既往或同時(shí)患有其它惡性腫瘤(已治愈的皮膚基底細(xì)胞癌和宮頸原位癌除外);
22 受試者在研究期間可能會(huì)接受其他全身抗腫瘤治療;
23 已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者，在參加該研究前的 4 周內(nèi)接受過(guò)的姑息性放療區(qū)域>5%骨髓區(qū)域;
24 受試者既往曾接受過(guò)其他PD-1抗體治療或其他針對(duì)PD-1/PD-L1的免疫治療;
25 研究用藥前不足 4 周內(nèi)或可能于研究期間接種活疫苗;
26 經(jīng)研究者判斷，受試者有其他可能導(dǎo)致本研究被迫中途終止的因素，如，其他的嚴(yán)重疾病(含精神疾病)需要合并治療，有嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)室 檢查異常，伴有家庭或社會(huì)等因素，會(huì)影響到受試者的安全，或資料及樣品的收集。
