0532-80921197
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藥物名稱 PD-1，AK105
研究所處階段 招募中
研究目的 主要目的：評價AK105聯(lián)合鹽酸安羅替尼和AK105聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療不可切除肝細(xì)胞癌的有效性； 次要目的：評價AK105聯(lián)合鹽酸安羅替尼和AK105聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療不可切除肝細(xì)胞癌的安全性和耐受性、藥代動力學(xué)特征和免疫原性。
1 簽署書面知情同意書。
2 入組時年齡 ≥ 18周歲，≤75周歲，男女均可。
3 預(yù)期生存期 ≥ 3個月。
4 東部腫瘤協(xié)作組織（ECOG）體能狀況評分為0或1分。
5 經(jīng)病理組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)檢查確診的不可切除HCC受試者。
6 巴塞羅那肝癌臨床分期系統(tǒng)（BCLC）C 期HCC，或者患有BCLC B 期HCC 且不適合手術(shù)或局部治療，或經(jīng)過手術(shù)和/或局部治療后進(jìn)展，同時根治療法也不適用。
7 既往未因不可切除HCC曾接受過系統(tǒng)性治療。
8 Child-Pugh肝功能評級：A級與較好的B級（≤7分）。
9 受試者須提供新鮮或存檔的腫瘤組織樣本，約10張 （如經(jīng)醫(yī)學(xué)監(jiān)查人員批準(zhǔn)， 可提供至少5 張）新鮮采集的、未染色的FFPE 病理切片（優(yōu)選新近獲得腫瘤組織樣本）。
10 如果受試者合并存在HBV 感染或HCV 感染，則須滿足下述標(biāo)準(zhǔn)： a) 非活動性HBV 攜帶者，HBV 感染已康復(fù)（表現(xiàn)為可檢測到HBV 表面抗體，未檢測到HBV DNA 和HBV 表面抗原）的受試者，或者HBV 慢性感染（表現(xiàn)為可檢測到HBV 表面抗原和 HBV DNA）的受試者，允許入組。HBV 慢性感染受試者，篩選時的HBV DNA 須<500 IU/mL（或2500 拷貝/mL），且須持續(xù)接受有效的抗病毒治療，同時根據(jù)研究者的判斷，疾病得到控制（例如在過去6 個月中HBV DNA 水平穩(wěn)定或逐漸下降）。
11 至少有一個可測量病灶（根據(jù) RECIST v1.1），接受過放療治療的病灶不可以視為靶病灶；既往曾接受過局部治療（例如TACE）的受試者，如果之前未對靶病灶進(jìn)行過局部治療，或者根據(jù)RECIST v1.1局部治療部位的靶病灶后續(xù)發(fā)生進(jìn)展，則可入組。
12 局部治療后進(jìn)展的患者，局部治療至少在基線影像學(xué)掃描前4周已完成，且局部治療引起的毒性反應(yīng)必須恢復(fù)至美國國家癌癥研究所-不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)第5.0版（NCI-CTCAE v5.0）評級≤1級。
13 通過以下要求確定良好的器官功能 （開始研究治療前2周內(nèi)不允許使用任何血液成分及細(xì)胞生長因子支持治療）： a) 血液學(xué)： i.中性粒細(xì)胞絕對值A(chǔ)NC ≥ 1.5 ×10 ^9/L (1,500/mm^3) ； ii.血小板計(jì)數(shù) ≥ 75 × 10^9/L (100,000/mm^3) ； iii.血紅蛋白 ≥ 9.0 g/dL。 b) 腎臟： i.血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率* (CrCl) 計(jì)算值 ≥ 60 mL/min * c) 肝臟： i. 血清總膽紅素（TBil） ≤ 1.5 × ULN；對于肝轉(zhuǎn)移或有證據(jù)證實(shí)/懷疑患吉爾伯特病的受試者，TBil ≤ 3× ULN ii. AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN；對于肝轉(zhuǎn)移的受試者，AST 和 ALT ≤ 5 × ULN iii. 血清白蛋白 ≥ 28 g/L d) 凝血功能： i. 國際標(biāo)準(zhǔn)化比率和活化部分凝血活酶時間 ≤ 1.5 × ULN（除非受試者正在接受抗凝劑治療，并且在篩選時凝血參數(shù)（PT/INR和APTT）處在使用抗凝劑治療的預(yù)期范圍內(nèi)）。 e)尿蛋白 < 2+ 或24小時（h）尿蛋白定量 < 1.0 g
14 具有生育能力的女性受試者必須在首次用藥前3天內(nèi)進(jìn)行血清妊娠試驗(yàn)（如無法進(jìn)行血清妊娠檢查，可用尿液妊娠檢查），且結(jié)果為陰性。如具有生育能力的女性受試者與未絕育的男性伴侶發(fā)生性行為，該受試者必須自篩選開始采取2種可接受的有效避孕方法，且必須同意持續(xù)使用這些防范措施直至研究藥物末次給藥后的 120 天；周期性禁欲、安全期避孕和體外射精是不可接受的避孕方法。 a) 有生育能力的女性是指未經(jīng)手術(shù)絕育（即雙側(cè)輸卵管結(jié)扎術(shù)、雙側(cè)卵巢切除術(shù)或全子宮切除術(shù)）或未絕經(jīng)的女性（絕經(jīng)的定義為無替代醫(yī)學(xué)原因的前提下至少連續(xù)12個月停經(jīng)，血清促卵泡激素水平在絕經(jīng)后女性的實(shí)驗(yàn)室參考范圍之內(nèi)）。 b) 高效的避孕方法是指在持續(xù)正確使用情況下避孕失敗率很低（如每年低于 1%）的避孕方法?？山邮艿挠行П茉蟹椒ㄈ绫?4所示。并非所有避孕方法均是高效的。除屏障避孕法（如男用避孕套加殺精劑）之外，有生育能力的女性受試者還必須單獨(dú)使用激素避孕法（如避孕藥），以確保不發(fā)生妊娠。
15 如未絕育的男性受試者與具有生育能力的女性伴侶發(fā)生性行為，該受試者必須自篩選開始至末次給藥后的第120天采取有效的避孕方法。男性受試者的具有生育能力的女性伴侶在整個研究期間同樣采用有效的避孕方法。
1 已知的纖維板層樣HCC，肉瘤樣HCC或混合型膽管癌和HCC。
2 有涉及門靜脈主干或下腔靜脈的癌栓。
3 在篩選時有≥2 級肝性腦病和/或有此病史。
4 在首次研究藥物給藥前4周內(nèi)曾接受肝臟的局部-區(qū)域治療（即經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管栓塞術(shù)、肝動脈輸注、放療、放射栓塞或消融）。
5 在首次研究藥物給藥前4周內(nèi)參加過試驗(yàn)性藥物的研究或接受過研究治療或使用過試驗(yàn)性器械， 或同時入組另一項(xiàng)臨床研究，除非其為一項(xiàng)觀察性（非干預(yù)性）臨床研究或干預(yù)性研究的隨訪期（定義為首次用藥時間距離前一項(xiàng)臨床研究末次用藥時間達(dá)4周以上或該研究藥物的5個半衰期以上，以最長為準(zhǔn)）。
6 在首次研究藥物給藥前4周內(nèi)接受最后一次放療或免疫治療（如白介素/干擾素/胸腺素等）。在首次研究藥物給藥前14天內(nèi)：任何具有治療HCC適應(yīng)癥的中草藥或中成藥；允許控制癥狀進(jìn)行的局部姑息性放療，但必須在首次研究藥物給藥前至少2 周完成治療，并且沒有計(jì)劃對相同病灶進(jìn)行額外放療。
7 既往接受過任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗體，或任何其他針對 T 細(xì)胞共刺激或檢查點(diǎn)途徑的抗體或藥物治療，例如 ICOS 或激動劑（如 CD40、CD137、GITR、OX40 等）。
8 入組前5年內(nèi)患有HCC以外的其他活動性惡性腫瘤。局部可治愈癌癥（表現(xiàn)為已治愈）除外，如基底或皮膚鱗狀細(xì)胞癌、淺表膀胱癌、宮頸或乳腺原位癌。
9 患有活動性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：在近2年之內(nèi)不需系統(tǒng)治療的白癜風(fēng)、脫發(fā)、格雷夫氏病、銀屑病或濕疹，僅需要穩(wěn)定劑量的激素替代治療的甲狀腺功能減退（由自身免疫性甲狀腺炎引起的）以及僅需要穩(wěn)定劑量的胰島素替代治療的I型糖尿病，或童年期哮喘已完全緩解，成人后無需任何干預(yù)的受試者，或所患疾病在無外部觸發(fā)因素的情況下不會復(fù)發(fā)。
10 活動性或既往記錄的炎癥性腸?。ㄈ缈肆_恩病、潰瘍性結(jié)腸炎或慢性腹瀉）。
11 在研究藥物給藥前14天內(nèi)需要使用皮質(zhì)類固醇（> 10 mg/日潑尼松等效劑量）或其他免疫抑制藥物進(jìn)行全身治療的受試者。以下除外： a) 如果沒有活動性自身免疫性疾病，允許使用吸入性或局部使用類固醇和劑量未超過10mg/天潑尼松療效劑量的腎上腺皮質(zhì)激素治療。 b) 生理劑量的系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素的用量未超過10 mg/天潑尼松或等效劑量的其他糖皮質(zhì)激素。 c) 糖皮質(zhì)激素作為超敏反應(yīng)的預(yù)防用藥（如CT檢查前用藥）。
12 HIV檢測陽性者。
13 已知原發(fā)性免疫缺陷病史。
14 已知患有活動性肺結(jié)核（TB）的病史。懷疑有活動性TB的受試者，需檢查胸部X線、痰液以及通過臨床癥狀和體征排除。
15 已知異體器官移植史或異體造血干細(xì)胞移植史。
16 入組前6個月內(nèi)有胃腸道穿孔和/或瘺管或腹內(nèi)膿腫的病史；已知有間質(zhì)性肺病的病史。
17 首次給藥前4周內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重感染，包括但不局限于伴有需要住院治療的并發(fā)癥、敗血癥或嚴(yán)重肺炎。
18 需接受全身治療的活動性感染（不包括HBV 和HCV 感染）。
19 未經(jīng)治療的活動性肝炎（乙肝：HBsAg陽性且HBV-DNA≥500 IU/mL；丙肝：HCV-RNA陽性且肝功能明顯異常）；合并乙肝及丙肝共同感染。
20 在首次研究藥物給藥后的 30 天內(nèi)（由研究者決定）有重大外科手術(shù)計(jì)劃者，或尚未從既往手術(shù)中完全恢復(fù)。允許進(jìn)行局部手術(shù)（如全身性端口的放置、空芯針活檢和前列腺活檢），前提是該手術(shù)在研究治療藥物首次給藥時的至少 24 h之前完成。
21 入組前存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移病灶，或存在腦膜轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫、軟腦膜疾病。
22 伴有未控制的需要反復(fù)引流的胸腔積液、心包積液或腹水的受試者。
23 存在臨床活動性咯血、活動性憩室炎、腹腔膿腫、胃腸道梗阻和腹膜轉(zhuǎn)移；在開始研究治療之前1個月內(nèi)曾出現(xiàn)過咯血（單次≥2.5 mL鮮紅色血液）。
24 在首次研究藥物給藥前6個月內(nèi)出現(xiàn)過顯著臨床意義的出血癥狀或具有明確的出血傾向，如消化道出血、出血性胃潰瘍，或患有脈管炎等;有重大凝血障礙（無治療性抗凝作用）證據(jù)。
25 伴隨出血或有高出血風(fēng)險的未經(jīng)治療或未完全治療的靜脈曲張受試者。在入組之前，受試者必須接受胃鏡檢查，必須評估所有靜脈曲張的規(guī)模（小型至大型），并依據(jù)當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行治療。在開始研究治療之前6個月內(nèi)接受過胃鏡檢查的受試者無需再重復(fù)接受此鏡檢。
26 影像學(xué)顯示腫瘤已侵犯重要血管或經(jīng)研究者判斷在后續(xù)研究期間腫瘤極有可能侵襲重要血管而引起致命大出血的患者。
27 不管嚴(yán)重程度如何，存在任何出血體質(zhì)跡象或病史的受試；在分組前4周內(nèi)，出現(xiàn)任何出血或流血事件≥CTCAE 3級的患者，存在未愈合創(chuàng)口、潰瘍或骨折。
28 不可控制的腫瘤相關(guān)疼痛。 需要使用止痛藥的患者，在入組研究時用藥方案必須已穩(wěn)定。 應(yīng)在入組之前治療適合姑息放療的有癥狀病灶（例如，骨轉(zhuǎn)移或?qū)е律窠?jīng)卡壓的轉(zhuǎn)移灶）患者應(yīng)已從放療影響中恢復(fù)。無最短恢復(fù)期要求。應(yīng)在入組之前酌情考慮對可能引起功能缺陷或頑固性疼痛并伴隨進(jìn)一步增長的無癥狀轉(zhuǎn)移灶（例如，目前與脊髓壓迫無關(guān)的硬膜外轉(zhuǎn)移灶）進(jìn)行局部治療。
29 目前正在使用或近期曾使用（研究治療首次給藥之前10天內(nèi)）阿司匹林（> 325 mg/天）或雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治療。
30 目前正在或近期（研究治療首次給藥之前10天內(nèi)）曾出于治療目的使用全劑量口服或注射抗凝藥物或溶栓藥物。允許針對開放的靜脈輸液系統(tǒng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，只要在開始研究治療之前14天內(nèi)藥物活性使INR<1.5×ULN和aPTT在正常范圍內(nèi)即可。允許預(yù)防性使用低分子量肝素（即，依諾肝素40 mg/天）。
31 連續(xù)兩次心電圖的QTc（Fridericia 法）> 450 msec（如果發(fā)現(xiàn)QTc > 450msec，則需重新進(jìn)行基線心電圖檢查）。
32 下列任何心血管疾病 a)患有證據(jù)證實(shí)存在急性或持續(xù)發(fā)作的心肌缺血 b) 當(dāng)前存在癥狀性肺栓塞 c) 在隨機(jī)前6個月內(nèi)發(fā)生急性心梗 d)在隨機(jī)前6個月內(nèi)發(fā)生癥狀性充血性心力衰竭（按照紐約心臟病協(xié)會功能分級確定的3或4級， 參見附錄4）。 e) 在隨機(jī)前6個月內(nèi)發(fā)生2級或以上的室性心律失常。 f)在隨機(jī)前6個月內(nèi)發(fā)生腦血管意外（CVA）或一過性腦缺血性發(fā)作。
33 合并高血壓經(jīng)過最佳治療仍控制不良，即收縮壓>150mmHg或舒張壓>90mmHg。
34 既往曾出現(xiàn)高血壓危象或高血壓性腦病。
35 既往抗腫瘤治療毒性未緩解，定義為毒性未恢復(fù)至NCI CTCAE v5.0 0 級或 1 級，或入選/排除標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的水平，但脫發(fā)除外。對于發(fā)生不可逆毒性且預(yù)期研究藥物給藥后不會加重的受試者（例如聽力損失），在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員協(xié)商后，可能會被納入研究。對于患有 ≤ 2 級神經(jīng)病變的受試者，在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員協(xié)商后，將逐例評價。放療引起的遠(yuǎn)期毒性，經(jīng)研究者判斷不能恢復(fù)的受試者，在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員協(xié)商后，可能會被納入研究。
36 在首次研究藥物給藥前的 30 天內(nèi)接種了活疫苗或減毒疫苗，或計(jì)劃在研究期間接種活疫苗或減毒疫苗。
37 已知對其他單克隆抗體產(chǎn)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的病史。
38 已知對AK105、安羅替尼、貝伐珠單抗制劑的任何組分有超敏反應(yīng)。
39 不能吞咽藥片、吸收不良綜合癥、或任何影響胃腸吸收的狀況。
40 已知有精神類藥物濫用、酗酒或吸毒史。
41 妊娠期或哺乳期女性。
42 研究者認(rèn)為可能會導(dǎo)致接受研究藥物治療有風(fēng)險，或?qū)⒏蓴_研究藥物的評價或受試者安全性或研究結(jié)果解析的任何狀況。
